1 引言

1990年人类基因组计划正式启动后，基因芯片技术为生物信息学的研究提供了大量的生物体基因表达数据，推动了基因表达的研究. 基因调控网络(genetic regulatory networks，GRNs)由蛋白质、 蛋白质复合物及相应的信使RNA(mRNA)作为网络的节点而构成，用以分析基因之间的相互关系. 目前，GRNs主要有贝叶斯网络^[1]、 布尔基因网络^[2]和微分方程等模型.

GRNs的微分方程模型将细胞中的mRNA和蛋白质的浓度作为状态变量，能精确地描述细胞的动态行为. 而时滞普遍存在于GRNs之中，是影响其稳定的重要原因之一，Chen等学者通过分析翻译和转录过程中的时滞，建立GRNs的时滞微分方程模型，并采用特征方程法研究时滞GRNs的稳定性问题^[3]. 随后判断时滞GRNs网络的稳定性的充分条件相继被提出^{[4, 5, 6, 7]}.

马尔可夫型GRNs由于能够精确地描述不同阶段转录和翻译的变化情况而备受广大学者所关注，研究包含稳定性分析^{[8, 9]}、 状态估计^[10]、 H_∞滤波^[11]等问题. 需要指出的是： 目前关于马尔可夫型GRNs的主要结论均以基于马尔可夫跳变系统的转移概率矩阵已知为前提，该假设条件比较理想，不具有普遍性. 尽管马尔可夫型GRNs的状态转移概率矩阵可以通过统计学的方法获得^[12]，但GRNs的数据获取困难、 成本代价过高等原因，使得在建立马尔可夫型GRNs模型的过程中适时地放弃部分转移概率的信息是必要的和切合实际的，而此时部分转移概率未知的马尔可夫型GRNs的稳定性问题就变得至关重要.

基于文[13, 14]分离未知转移速率矩阵元素的思想，考虑到时滞对于系统稳定性的影响，本文基于李亚普诺夫稳定性理论，对转移概率缺失的时滞马尔可夫型GRNs的稳定性问题展开研究，为了降低时滞相关稳定性判据的保守性，在构造包含时滞信息的增广李亚普诺夫函数的基础上，弱化李亚普诺夫函数的构造条件，并采用广义的Wirtinger′s不等式处理李亚普诺夫函数弱无穷小算子中的交叉项，进而提出低保守性的马尔可夫型GRNs时滞相关稳定性判据.

符号说明： Rⁿ和R^n×m分别表示n维欧几里德空间和n×m的实矩阵集合； P>0表示P为对称正定实矩阵； E｛·｝表示数学期望； 表示对角矩阵； 对于向量x、 y，符号 .

2 马尔可夫型GRNs系统描述

时滞马尔可夫型GRNs描述如下：

其中，向量x(t)、 y(t)为t时刻mRNA和蛋白质浓度的微分同胚，转录和翻译过程中的时滞分别用τ和σ表示； 矩阵A(r_t)、 C(r_t)和D(r_t)分别表示对应节点mRNA、 蛋白质的降解率和mRNA的翻译率，是非负对角矩阵； B(r_t)是耦合矩阵，其中元素b_ij(r_t)是转录因子j对基因i的反馈调节系数. 非线性泛函g(y(t-σ))=[g_i(y_i(t-σ))]∈Rⁿ，向量元素均为单调递增函数且g_i(0)=0( i=1，2，…，n).

假设1 非线性泛函g(y(t))=[g_i(y_i(t))]满足：

其中，l_i^-和l⁺_i为已知的非负实数. 该假设条件保证微分方程(1)存在唯一解. 令L^-=diag｛l^-₁，l^-₂，…，l^-_n｝，L⁺=diag｛l⁺₁，l⁺₂，…，l⁺_n｝，则L^-和L⁺为已知非负对角矩阵.

注1 文[15, 16]指出L^-和L⁺的元素可以任意取值，减少了GRNs的约束条件，但是却忽略了减少GRNs的约束条件是否保证系统存在解； 而文[17]明确指出，L^-和L⁺的元素必须是非负实数.

｛r_t｝(t≥0)为有限集合S=｛1，2，…，N｝上的右连续马尔可夫过程，其转移速率矩阵为

其中，矩阵元素由条件概率描述：

其中，表示切换模态之间的未知转移速率.

作用在李亚普诺夫函数V(x(t)，y(t)，t，i)的马尔可夫过程弱无穷小算子定义为^{[18, 19]}

定义1 系统(1)是随机渐近稳定的，若任意初始条件x₀∈Rⁿ，y₀∈Rⁿ，r₀∈S满足下列条件：

引理1 任意适当维数的矩阵R>0，实数a、 b(a>b)及定义在区间[b，a]→Rⁿ的向量函数x(t)，下列不等式成立：

Jensen不等式^[20]：

广义Wirtinger′s不等式^[21]：

其中

此外，如下符号在文中将被用到：

(1) 集合符号： Uⁱ=Uⁱ_k∪Uⁱ_uk，i∈S，其中，Uⁱ_k=｛j： π_ij已知，j∈S｝，Uⁱ_uk=｛j： π_ij已知，j∈S｝.

(2) 矩阵符号：

3 时滞相关稳定性分析

本节对部分转移概率缺失的时滞马尔可夫型GRNs的稳定性问题开展研究，首先给出马尔可夫型GRNs的时滞相关稳定性条件.

定理1 给定正实数σ、 τ，如果存在适当维数的矩阵变量P_i=P^T_i(i∈S)，正定矩阵Q、 R、 S、 Z及对角矩阵Λ=diag｛d₁，d₂，…，d_n｝≥0，使得对于任意i∈S下列线性矩阵不等式(LMIs)均成立：

其中，

则部分转移概率信息缺失的马尔可夫型GRNs(1)是全局随机渐近稳定的.

证明 考虑翻译过程和转录过程中的时滞信息，构造增广李亚普诺夫函数：

其中，

这里P(r_t)=P^T(r_t)，Q>0，R>0，S>0，Z>0是满足矩阵运算的待定矩阵. 为了描述方便，当r_t=i∈S时，记 .

由于待定矩阵P_i(i∈S)仅为对称矩阵，所构造的李亚普诺夫函数V(t)不一定为正，不满足李亚普诺夫稳定性理论的条件，故整个定理的证明分2步完成.

第1步 定理1的条件能够保证李亚普诺夫函数V(t)>0.

由引理1知，下列不等式成立：

所以：

由LMI(5)知李亚普诺夫函数V(t)>0.

第2步 定理1的条件能够保证李亚普诺夫函数的弱无穷小算子 .

李亚普诺夫函数V_k(t)(k=1，2，3)的弱无穷小算子分别为

采用广义Wirtinger′s不等式处理式(16)中的积分项得

其中，

由于非线性泛函g(y(t-τ))必须满足约束条件(2)以保证系统(1)存在唯一解，故对于∀Λ=diag｛d₁，d₂，…，d_n｝≥0下列不等式成立：

将不等式(18)～(20)应用到李亚普诺夫函数的弱无穷小算子 中，可得

因为π_ij≥0，j≠i且 ，根据π_ii是否已知，分两种情况进行讨论：

(i) 若i∈Uⁱ_uk，由状态转移速率矩阵每行元素之和为0可知，下列零式恒成立：

将式(21)应用到式(20)中，可得

其中，

由LMIs (6)、 (7)知 .

(ii) 若i∈Uⁱ_k，由π_ij≥0，j≠i且 可知 从而由式(20)得

由LMIs (8)知，即定理1为马尔可夫型GRNs(1)是随机渐近稳定的充分条件. 证毕.

注2 本节所构造的李亚普诺夫函数有两个特点： ① 在李亚普诺夫函数中引入了增广项 ，不仅表征GRNs节点处的mRNA与mRNA、 蛋白质与蛋白质浓度之间的关系，还体现了mRNA与蛋白质之间可能存在的交互影响. ② 与已有结论要求P(r_t)必须是对称正定相比，李亚普诺夫函数中P(r_t)只要求是对称矩阵，降低了李亚普诺夫函数中P(r_t)的约束条件.

若马尔可夫过程的有限集合S=｛1｝，则马尔可夫型GRNs可表述一般意义上的双时滞GRNs：

由定理1可得如下推论：

推论1 给定正实数σ、 τ，如果存在适当维数的矩阵P=P^T，正定矩阵Q、 R、 S、 Z及对角矩阵Λ=diag｛d₁，d₂，…，d_n｝≥0，使得下列LMIs均成立：

则双时滞GRNs (24)是全局渐近稳定的.

4 数值例子

例1 考虑如下的4模态马尔可夫型GRNs，其系统矩阵参数为

其中，a₁=0.25，a₂=0.35，a₃=0.4，a₄=0.5. 非线性反馈调节泛函的元素的形式 ，则L^-₁，L^-₂，L^-₃，L^-₄为零矩阵，L⁺₁=L⁺₂=L⁺₃=L⁺₄=diag｛0.65，0.65，0.65，0.65，0.65｝. 状态转移速率矩阵为

利用本文定理1获得不同时滞情况下最大允许时滞上界σ和τ见表 1.

鉴于马尔可夫型GRNs的模态切换存在随机性，本文基于蒙特卡罗分析方法，分别给出在时滞σ=τ=0.893 5，在初始状态为x₀=[3-4 2 0.8 4]^T和y₀=[-0.630.4 0.5 0.28 0]^T情况下，500次随机切换状态下的表示mRNA和蛋白质的状态响应轨迹见图 1和图 2.

例2 考虑GRNs (24)，其系统矩阵参数为^[6]

非线性反馈调节泛函与例1相同，则L^-为零矩阵，L⁺=diag｛0.65，0.65，0.65｝.

利用文[6]的定理1和文本的推论1分别获得最大允许时滞上界和变量个数，如表 2所示.

表 2的时滞上界对比结果表明： 本文所提方法具有较低的保守性； 而变量个数的对比表明，与文[6]相比，推论1大大降低了LMIs求解计算的复杂度.

5 结论

考虑翻译和转录中的时滞是造成GRNs不稳定的主要因素之一和GRNs的数据获取困难这两个因素，本文针对基于缺陷统计的马尔可夫型GRNs的随机稳定性问题展开研究，提出具有低保守性的GRNs的时滞相关稳定性判据，而数值分析及仿真验证了该判据的有效性和优越性. 同时，本文也为研究转移概率不确定的马尔可夫型GRNs的稳定性分析和综合问题提供一种有效的分析方法.